Vad händer i den kliniska prövningen?
2022-05-20
Den sista maj 2022 startade Lipigon den första kliniska studien av Lipisense®, och den första människan någonsin fick läkemedelskandidaten. Stefan Pierrou, projektledningschef för läkemedelsutvecklingen på Lipigon, berättar vad det innebär och vad som händer nu.
Lipigons längst framskridna projekt, Lipisense®, syftar till att sänka nivåerna av det skadliga blodfettet triglycerider. I slutet av våren gavs Lipisense® för första gången till en människa, inom ramen för fas I-studien av läkemedelskandidaten.
Projektledare för studien är Stefan Pierrou. Han har en gedigen bakgrund inom preklinisk och klinisk utveckling, bland annat från AstraZeneca där han arbetade i 17 år. Även om han har gått igenom processen med att ta en läkemedelskandidat in i klinisk fas många gånger så beskriver han känslan som märkvärdig.
– Ett sådant här projekt kräver enorma förberedelser, det kan gå snett många gånger på vägen i preklinisk fas. Men vi har arbetat med Lipisense® i två år, tagit oss igenom svårigheter som tack och lov inte varit oöverstigliga, och tagit oss ut på andra sidan. Det känns otroligt roligt.
Stefan Pierrou säger att känslan blir annorlunda när man jobbar i ett litet bolag med få projekt, jämfört med på stora bolag där 10–20 projekt pågår parallellt.
– Man är med hela vägen på ett annat sätt, vänder och vrider på tillgångarna man har och tar hänsyn till alla eventualiteter. Det gör det enormt spännande, säger Stefan Pierrou.
Designad molekyl med stor träffsäkerhet
Lipigons läkemedelskandidat Lipisense är en antisens-oligonukleotid, en ASO. En ASO är en kort DNA-/RNA-sekvens som binder komplementärt till en gens mRNA och förhindrar att cellerna tillverkar ett protein. I detta fall är det ANGPTL4-proteinet som stoppas. Detta är precis vad man är ute efter eftersom fritt ANGPTL4 binder till lipoproteinlipas (LPL), ett enzym som är centralt för att kroppen ska kunna bryta ner fett i blodet. Hämmar man ANGPTL4 så ökar LPL-aktiviteten och mer fett spjälkas.
Så fungerar Lipisense:
Övre raden: När en gen läses av (transkriberas) så skapas en arbetskopia av DNA:t som kallas mRNA. Den används som mall vid proteintillverkning, i det här fallet av ANGPTL4-protein. ANGPTL4-proteinet trycker ner ett annat protein, lipoproteinlipas, LPL, i kroppen. LPL är viktig för att bryta ner blodfettet triglycerider i blodet, och låga nivåer av LPL innebär höga blodfetter.
Undre raden: Om mRNA i stället bilder till Lipisense, så produceras inte ANGPTL4 proteinet och LPL binds inte upp. LPL kan då fortsätta att cirkulera i blodet och i stället bryta ner fett i en högre grad.
Antisens är en relativt ny typ av läkemedel som i vissa fall har fördelar gentemot läkemedel som baseras på småmolekyler. Utmaningen är att ta fram molekyler som inte aktiverar immunförsvaret på fel sätt samtidigt som de binder till mRNA på rätt sätt. I Lipisense fall handlar det om 17 passpunkter, så kallade baspar och forskarna har testat över 60 olika oligonukleotider i preklinisk fas för att hitta rätt.
En av fördelarna med antisens-läkemedel är att de som regel är relativt fria från biverkningar. De har större chans att endast påverka den gen de är framtagna för, till skillnad från läkemedel som baseras på småmolekyler som kan påverka många olika processer i kroppen.
När det gäller Lipisense har forskarna även behövt utrusta sin ASO med en annan molekyl i form av en specifik grupp med tre sockerarter. Det gör att ASO:n endast kan tas upp i levern för att undvika de biverkningar som uppkommer om man slår ut ANGPTL4-proteinet i hela kroppen.
– Då förstår man vilken lång preklinisk väg vi har gått bara för att förbereda för den här första kliniska studien. Det tar tid och tålamod att designa en molekyl på det här sättet, så det är klart att det känns märkvärdigt att vi nu äntligen fått inleda studier på människa, berättar Stefan Pierrou.
Säkerhet och kanske effekt
Fas I-studien är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av enstaka stigande doser (single ascending dose, SAD) och multipla stigande doser (multiple ascending dose, MAD).
Det innebär att gruppen som får pröva läkemedlet jämförs med en slumpvis utvald kontrollgrupp. Så gör man för att jämföra med placeboeffekt, det vill säga den effekt som uppstår när blotta tron på att man fått en effektiv behandling leder till en effekt. Att studien är dubbelblind innebär att varken patient eller sjukhuspersonalen vet vilken behandling som ges.
– Rent konkret går det till så att varje testperson får en injektion strax under huden i magtrakten, sedan hålls personen under noga uppsikt i 32 timmar och vi tar täta blodprover. Därefter följer uppföljning under 31 dagar. Det vi undersöker är hur läkemedlet omsätts i kroppen och hur halterna i blodet förändras, säger Stefan Pierrou.
– Hypotesen är att om vi trycker ner ANGPTL4-proteinet så ökar LPL-aktiviteten, och triglyceridnivåerna i blodet sjunker. Om vi kan uppmäta detta redan i SAD-delen så försvinner en stor del av risken med det fortsatta utvecklingsprogrammet för Lipisense, då vet vi att det fungerar som avsett.
Positiva data efter fem månader
SAD-delen inkluderade från början 20 friska deltagare, indelade i fyra grupper, där det primära målet var att utvärdera säkerhet och tolerabilitet av en injektion av Lipisense eller placebo. Till att börja med testades fyra olika dosnivåer: 2, 6, 18, och 36 mg.
Långa förberedelser
Lipigon grundades 2010 av forskare vid Umeå Universitet och baseras på över 50 års forskning inom fetter. Det var en stor milstolpe för alla medarbetare när bolaget gick in i klinisk fas. Vd Stefan Nilsson kallade det för det ”viktigaste steget i bolagets historia”.
Delstudien gick bra, i oktober kunde Lipigon presentera att Lipisense har en gynnsam säkerhets- och farmakokinetisk profil och tolererades väl. Inga allvarliga biverkningar rapporterades. Därför kunde Lipigon då lägga till en femte grupp av friska försökspersoner som får en dos om 72 mg i SAD-studien för att undersöka maximal tolerabilitet av Lipisense.
Flera möjliga indikationer
Nästa fas i studien, MAD-delen, påbörjades parallellt med SAD under oktober 2022, och den inkluderar 24 studiedeltagare. Här är det primära målet att utvärdera läkemedelskandidatens säkerhet och tolerabilitet efter fyra doser av tre olika dosnivåer i relation till placebobehandling. Det sekundära målet är att fortsätta utvärdera den triglyceridsänkande effekten.
– Eventuellt kan vi också få ytterligare en bonus redan i fas I, om vi kan se reducering av fettinnehåll i levern, ökad glukostolerans och insulinkänslighet hos försökspersonerna. Det skulle indikera att läkemedelskandidaten har fler potentiella indikationer, inte minst diabetes typ 2.
Ett eventuellt läkemedel är ännu långt bort, cirka fem-sex år. Men vid tidiga effektdata ökar potentialen för tidig utlicensiering av ett läkemedel med blockbuster-potential.
Lipigon inriktar sig initialt på ovanliga sjukdomar som kan ge så kallad särläkemedelsstatus, eller mot nischindikationer, vilket potentiellt kan begränsa tiden och kostnaderna för att komma till marknaden. Det finns också goda förutsättningar för marknadsexklusivitet och attraktiv prissättning.
Baserat på verkningsmekanismen kan Lipisense ha möjlighet att adressera även den stora marknaden för hjärt-kärlsjukdomar, typ-2 diabetes och fettrelaterade leversjukdomar. I fokusområdet finns enormt stora medicinska behov och försäljningen av läkemedel inriktade på reglering av blodfetter förväntas ligga på 13,9 miljarder USD 2029.
– Dessutom ser vi indikationer på att Lipisense skulle kunna fungera för personer som lider av obesitas, sjuklig övervikt, då läkemedelskandidaten tycks kunna öka förbränningen av fett. Det här antagandet grundar sig på publikationer där man på annat sätt påverkat ANGPTL4 i möss. Skulle vi lyckas hela vägen och nå de meningsfulla, relevanta effekter vi hoppas på så finns här flera enorma marknader. Och inte minst skulle vi kunna hjälpa flera miljoner människor till ett mycket bättre liv, säger Stefan Pierrou.
Läs mer om Lipigons projekt: