P1 Lipisense® är Lipigons längst framskridna projekt. Det inriktar sig initialt på att sänka blodfettet triglycerider hos patienter med kraftigt förhöjda nivåer.  

Läs mer om triglycerider

Indikation

Förhöjda triglyceridnivåer innebär en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes och fettleversjukdom. Höga nivåer av triglycerider i blodet kan också orsaka det livshotande tillståndet akut pankreatit, det vill säga akut inflammation i bukspottskörteln.

Det finns flera särskilda sjukdomar där patienterna har kraftigt förhöjda triglycerider och där Lipisense® kan komma att användas.

Initialt fokuserar Lipigon på sjukdomen svår hypertriglyceridemi (SHTG) där syftet är att förhindra akut pankreatit. Genom att sänka triglyceridnivån minskar risken inte bara för att drabbas av akut pankreatit utan även för hjärt-kärlsjukdom, typ-2 diabetes och fettleversjukdom.

Marknad

I dag lider cirka fem miljoner patienter av SHTG på de sju största marknaderna och antalet patienter förväntas öka i framtiden som ett resultat av ökad fetma, metabolt syndrom och typ 2-diabetes. För de patienter som behandlas med de triglyceridsänkande läkemedel som i dag finns tillgängliga når endast hälften av patienterna behandlingsmålen.

För indikationen SHTG räcker det att i kliniska studier visa att triglyceridminskningen är kliniskt relevant och att läkemedlet är tillräckligt säkert för att Lipigon ska få ett marknadsgodkännande.

Till marknad

Verkningsmekanism

Lipigon har tagit fram läkemedelskandidaten Lipisense® med målet att sänka nivåerna av triglycerider i blodet. Lipisense® verkar målinriktat genom att stänga av produktionen av det sjukdomsalstrande proteinet ANGPTL4. Genom att blockera ANGPTL4 ökar aktiviteten hos det viktiga enzymet lipoproteinlipas, LPL, som bryter ner triglycerider. Avsaknad av fungerande LPL eller andra avvikelser i LPL-systemet resulterar i att halten av triglycerider ökar i blodet.

Teknologi

Lipisense® är ett RNA-läkemedel av antisenstyp. Det innebär att forskarna har designat en RNA-sträng (en så kallad antisens) som binder till ett specifikt mRNA för att förhindra tillverkningen av ett visst protein – i detta fall ANGPTL4. Detta görs specifikt i levern för att undvika biverkningar som kan uppstå om proteinet inaktiveras i hela kroppen.

Behandling av sjukdomar med antisensläkemedel är ett nytt men i dag väletablerat koncept. Det finns för närvarande minst åtta godkända antisensläkemedel och mer än 70 i klinisk utveckling.

Antisensteknologi lämpar sig särskilt väl för proteiner som klassiska, organiska småmolekyler inte kan påverka.

Utveckling

Lipigons akademiska samarbetspartner, professor Sander Kersten, var den som upptäckte ANGPTL4-proteinet. Mycket av den forskning som bedrivits för att få en bättre förståelse om proteinets funktioner har sedan bedrivits på Umeå Universitet under ledning av en av Lipigons grundare och styrelseledamot, professor Gunilla Olivecrona. I denna forskargrupp har även Lipigons vd, Stefan K. Nilsson, ingått.

Genetiska studier har visat att personer med mutationer i ANGPTL4, som gör att dess effekt minskar, har lägre triglyceridnivåer i blodet. Personerna har också högre nivåer av HDL-C, det goda kolesterolet, och minskad risk för hjärt-kärlsjukdom. Dessutom har studier visat att minskad ANGPTL4-funktion leder till förbättrad kontroll av blodglukosnivåer och lägre risk för typ 2-diabetes.

Det finns flera potentiella målproteiner som läkemedel kan riktas mot för att behandla höga blodfetter, till exempel ANGPTL3. Men enligt flera studier* från både Lipigon och oberoende forskare är det ANGPLT4 som visat sig vara det mest effektiva målproteinet. Dessutom finns det ingen konkurrens inom ANGPTL4 för närvarande.

Ytterligare en unik och mycket viktig fördel är att Lipisense® reglerar blodfetter i fasteläge, den näringsmässiga status som definierar den svåraste formen av SHTG. Att proteinet reglerar blodfetter i fasteläge innebär att det är starkast när patienten fastar. För ANGPTL3 gäller det omvända – ju mer fastande patient desto mindre påverkan har proteinet på blodfetterna. Det innebär att Lipisense® potentiellt har en fördel jämfört med läkemedelskandidater som riktar sig mot ANGPTL3 när det gäller behandling av SHTG.

Expansion till fler användningsområden

Det finns också möjlighet till att senare expandera projektet till användningsområden med betydligt större patientpopulationer som till exempel förebyggande av hjärt-kärlsjukdom. Flera genetiska studier visar en stark koppling mellan Lipisense®-projektets målprotein (ANGPTL4) och risk för hjärt-kärlsjukdom.

Förhöjda triglyceridhalter är en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom, men det är inte enbart triglyceriderna som är orsaken. Liksom allt fett är triglycerider svårlösliga i vatten och måste ha hjälp för att transporteras i blodet, vilket sker tillsammans med kolesterol kopplade till apolipoproteiner. Det är framför allt kolesterolinnehållet i de triglyceridrika lipoproteinerna och vissa nedbrytningsprodukter till dessa som leder till högre risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom. Lipisense® underlättar nedbrytning av triglyceridrika lipoproteiner, vilket resulterar i en signifikant minskning av kolesterolnivåer och därigenom bör minska risken för hjärt-kärlsjukdom.

Partnerskap

Utvecklingen av P1 Lipisense® har skett i nära samarbete med Secarna som har en avancerad plattform för utveckling av antisensläkemedel. Samarbetet är formellt avslutat och Lipigon äger både patentportfölj och tillhörande data som tagits fram under samarbetet. Vissa milstolpsbetalningar kommer att utfalla till Secarna när kliniska prövningar påbörjas.

I juni 2023 ingick Lipigon ett utvecklings- och licensavtal med Leaderna Therapeutics Ltd. Leaderna kommer att ansvara för utveckling och kommersialisering av Lipisense® i Kina, Hongkong, Taiwan och Macau (region känt som Storkina). Lipigon kommer att behålla de globala utvecklings- och kommersiella rättigheterna utanför Storkina. Som del av avtalet kan Lipigon erhålla upp 91 m USD i förskottsbetalning, milstolpsbetalningar samt royalties på försäljning i Leadernas territorium.

Status för projektet

De sista prekliniska studierna av Lipisense® gick i mål under 2021 med goda resultat. Lipigon har producerat starka experimentella data i gyllene standard-modeller som visar på läkemedelskandidatens effektivitet och säkerhet. Dessa resultat stöds också av oberoende forskare och bekräftar att Lipisense förväntas ge samma behandlingseffekt i människor.

I maj 2022 inleddes kliniska fas I-studier av Lipisense, och i juli 2023 tillkännagavs de fullständiga säkerhetsresultaten. I samtliga behandlingsgrupper observerades en gynnsam säkerhets- och farmakokinetisk profil. Analyserna visade även på target engagement; minskande nivåer av ANGPTL4 i blodet vid upprepade doser i grupperna som fick multipla stigande doser (MAD).

Under Q1 2024 förväntas kliniska fas II-studier inledas.

* Källor:  
Richardson, T. G. et al. Characterising metabolomic signatures of lipid-modifying therapies through drug target mendelian randomisation. Plos Biol 20, e3001547 (2022).

Helkkula, P. et al. ANGPTL8 protein-truncating variant associated with lower serum triglycerides and risk of coronary disease. Plos Genet 17, e1009501 (2021).

Gusarova, V. et al. Genetic inactivation of ANGPTL4 improves glucose homeostasis and is associated with reduced risk of diabetes. Nat Commun 9, 2252 (2018).